Konjugáty protilátok (ADC) sa objavili ako sľubná trieda cieľových terapeutík, ktorá kombinovala špecifickosť monoklonálnych protilátok s silnou cytotoxicitou liekov s malými molekulami. Peptidové linkery hrajú rozhodujúcu úlohu v ADC, keď spájajú protilátku a liečivo, čo ovplyvňuje stabilitu, farmakokinetiku a účinnosť konjugátu. V tomto blogu, ako peptidové linkery pre dodávateľa ADC, preskúmam rozdiely medzi rôznymi peptidovými linkermi pre ADC.
1. Klasifikácia peptidových linkerov
Peptidové linkery môžu byť široko klasifikované do dvoch hlavných typov: štiepiteľné a štiepené linkery. Každý typ má svoje vlastné jedinečné vlastnosti a aplikácie.
Štiepiteľné linkery
Štiepne linkery sú navrhnuté tak, aby boli rozdelené za konkrétne fyziologické podmienky a uvoľňujú užitočné zaťaženie na cieľovom mieste. To môže zvýšiť účinnosť ADC a zároveň znížiť toxicitu cieľa.
- Enzým - citlivé linkery: Tieto linkery obsahujú peptidové sekvencie, ktoré sú rozpoznávané a štiepené špecifickými enzýmami. Napríklad val- cit dipeptidová sekvencia sa bežne používa v enzýme citlivých linkeroch. Enzýmy, ako sú katepsíny, ktoré sú vysoko exprimované v nádorových bunkách, môžu štiepiť val- cit väzbu. Zlúčeniny akoFmoc - Val - Cit - PAB - OHaBOC - VAL - CIT - PAB - OHsú príkladmi linkerov s týmto typom peptidovej sekvencie. PAB (p - aminobenzylkarbamát) sa často používa v kombinácii s val- cit dipeptidom. Po štiepení val- cit väzby enzýmom sa spacer PAB podlieha samostatnej nemotívnej reakcii a uvoľňuje aktívny liek.
- PH - citlivé linkery: Niektoré peptidové linkery sú navrhnuté tak, aby boli štiepené v kyslých podmienkach. Mikroprostredia nádoru sú často kyslejšie ako normálne tkanivá. PH - citlivé linkery môžu využiť tento rozdiel pri uvoľňovaní liečiva konkrétne v mieste nádoru. Napríklad určité linkery s kyslými a labilnými väzbami sa môžu hydrolyzovať v prostredí s nízkym pH endozómov alebo lyzozómov po internalizácii ADC cieľovými bunkami.
Non - štiepiteľné linkery
Non - štiepiteľné linkery zostávajú počas cirkulácie neporušené a uvoľňujú sa iba vtedy, keď je protilátka degradovaná vo vnútri bunky. Celý komplex ADC, vrátane protilátky, linkeru a liečiva, je internalizovaný cieľovou bunkou. Po lyzozomálnej degradácii protilátky sa uvoľňuje adukt liečivého aminokyseliny. Non - štiepiteľné linkery sú vo všeobecnosti stabilnejšie v krvnom obehu, čo môže znížiť riziko predčasného uvoľňovania liečiva a vypnutej cieľovej toxicity. Môžu si však vyžadovať účinnejšiu internalizáciu a degradáciu protilátky na uvoľňovanie liečiva.
2. Štrukturálne rozdiely
Štruktúra peptidových linkerov sa môže výrazne meniť, čo zase ovplyvňuje ich vlastnosti a výkon v ADC.
Dĺžka reťazca
Dĺžka peptidového linkeru môže ovplyvniť flexibilitu a rozstup medzi protilátkou a liečivom. Kratšie linkery môžu mať za následok kompaktnejšiu štruktúru ADC, ktorá môže potenciálne ovplyvniť väzobnú afinitu protilátky k jej cieľovému antigénu. Na druhej strane dlhšie linkery poskytujú väčšiu flexibilitu a môžu znížiť stérické prekážky medzi protilátkou a liečivom. Dlhšie linkery však môžu tiež zvýšiť riziko degradácie linkerov a ne -špecifických interakcií.
Zloženie aminokyselín
Výber aminokyselín v peptidovom linkeri je rozhodujúci. Hydrofilné aminokyseliny môžu zlepšiť rozpustnosť ADC, čo je dôležité pre jeho stabilitu a farmakokinetiku. Na druhej strane hydrofóbne aminokyseliny môžu zvýšiť interakciu medzi linkerom a liečivom alebo membránou cieľovej bunky. Okrem toho môže náboj aminokyselín ovplyvniť celkový náboj ADC, ktorý môže ovplyvniť jeho väzbu na plazmatické proteíny a jeho schopnosť preniknúť do bunkových membrán.
3. Farmakokinetické a farmakodynamické rozdiely
Typ peptidového linkeru používaný v ADC môže mať významný vplyv na jeho farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti.
Farmakokinetika
- Polovica cirkulácie - Život: Non - štiepiteľné linkery vo všeobecnosti vedú k ADC s dlhšou cirkuláciou - životy, pretože sú stabilnejšie v krvnom obehu. Štiepné linkery, najmä tie, ktoré sú citlivé na plazmatické enzýmy, môžu byť náchylnejšie na predčasné štiepenie, čo vedie k kratšej polovici životnosti.
- Distribúcia: Veľkosť a náboj ADC, ktoré sú ovplyvnené peptidovým linkerom, môžu ovplyvniť jeho distribúciu v tele. Hydrofilné linkery môžu podporovať lepšiu distribúciu v extracelulárnej tekutine, zatiaľ čo viac hydrofóbnych linkerov môže zvýšiť absorpciu bunkami.
Farmakodynamika
- Účinnosť: Štiepné linkery môžu potenciálne zvýšiť účinnosť ADC uvoľnením liečiva konkrétne na cieľovom mieste. Toto cielené dodávanie liečiva môže viesť k vyšším koncentráciám liečiva v mieste nádoru, čo vedie k účinnejšiemu zabíjaniu rakovinových buniek. Nezasiahnuteľné linkery sa spoliehajú na internalizáciu a degradáciu protilátky na uvoľňovanie liečiva, čo môže byť v niektorých prípadoch menej účinné.
- Toxicita: Výber linkera môže tiež ovplyvniť toxicitu ADC. Predčasné uvoľňovanie liečiva z štiepiteľného linkeru v nečlenných tkanivách môže spôsobiť toxicitu cieľa. Non - štiepiteľné linkery môžu toto riziko znížiť udržiavaním liečiva pripojeného k protilátke, až kým nedosiahne cieľovú bunku.
4. Kompatibilita s protilátkami a liekmi
Rôzne peptidové linkery môžu mať rôzne hladiny kompatibility s rôznymi protilátkami a liekmi.
Kompatibilita
Linker by nemal interferovať s väzbou protilátky na jej cieľový antigén. Niektoré linkery môžu spôsobiť stérickú prekážku alebo zmeniť konformáciu protilátky, čím sa znižuje jej väzbová afinita. Napríklad objemný linker môže zabrániť protilátke v prístupe k jej epitopu na povrchu cieľovej bunky. Preto je potrebný starostlivý výber linkeru, aby sa zabezpečilo, že protilátka si zachováva svoju úplnú väzbovú aktivitu.
Kompatibilita
Linker by mal byť schopný vytvoriť stabilnú väzbu s liečivom a tiež umožniť účinné uvoľňovanie liečiva v cieľovom mieste. Pri výbere linkera je potrebné zvážiť chemické vlastnosti liečiva, ako je jeho reaktivita a rozpustnosť. Napríklad niektoré lieky môžu vyžadovať špecifický typ linkeru na zabezpečenie správneho konjugácie a následného uvoľnenia.
5. Aplikácie v rôznych terapeutických oblastiach
Výber peptidového linkeru môže tiež závisieť od terapeutickej oblasti.
Onkológia
V onkológii je cieľom dodať cytotoxické liečivo špecificky do rakovinových buniek a zároveň minimalizovať poškodenie normálnych tkanív. Štiepné linkery, najmä tie, ktoré sú citlivé na enzým - alebo pH - sú často uprednostňované v onkologických ADC, pretože môžu liek uvoľňovať špecificky v mieste nádoru. Toto cielené dodanie môže zlepšiť účinnosť liečby a znížiť vedľajšie účinky.
Autoimunitné choroby
Pre autoimunitné choroby sa mechanizmus pôsobenia ADC môže líšiť. Cieľom môže byť zacielenie na imunitné bunky, ktoré sú pri autoimunitnej reakcii nadmerne aktívne. V niektorých prípadoch môžu byť vhodnejšie štiepené linkery, pretože môžu zabezpečiť, aby sa liek dodáva cieľovým imunitným bunkám kontrolovanejším spôsobom.
6. Naše ponuky ako peptidové linkery pre dodávateľa ADC
Ako dodávateľ peptidových linkerov pre ADC ponúkame širokú škálu vysoko kvalitných linkerov vrátaneDBCO - Peg4 - ester NHS,Fmoc - Val - Cit - PAB - OHaBOC - VAL - CIT - PAB - OH. Naše linkery sú syntetizované pomocou štátu - - umeleckých techník a sú starostlivo charakterizované, aby sa zabezpečila ich čistota a kvalita. Chápeme dôležitosť výberu správneho peptidového linkera pre váš vývoj ADC a náš tím odborníkov je k dispozícii na poskytovanie technickej podpory a poradenstva.
Ak máte záujem preskúmať naše peptidové linkery pre ADCS alebo máte akékoľvek otázky týkajúce sa výberu linkerov, neváhajte a kontaktujte nás kvôli obstarávaniu a ďalšej diskusii. Zaviazali sme sa, že vám pomôžeme rozvíjať najúčinnejšie ADC pre vaše terapeutické potreby.
Odkazy
- Ducry, L., & Stump, B. (2010). Konjugáty protilátkových liekov: Prepojenie cytotoxického užitočného zaťaženia do monoklonálnych protilátok. Chémia biokonjugátu, 21 (1), 5 - 13.
- Beck, A., Goetsch, L., Dumontet, C., & Corvaia, N. (2017). Stratégie a výzvy pre ďalšiu generáciu konjugátov protilátok protilátka. Nature Reviews Drug Discovery, 16 (5), 315 - 337.
- Senter, PD a Sievers, El (2012). Vývoj a použitie konjugátov protilátok-liekov na liečbu rakoviny. Ročný prehľad medicíny, 63, 343 - 358.