Oblasť konjugátov protilátka-liečivo (ADC) zaznamenala v posledných rokoch pozoruhodný rast, ktorý ponúka sľubný prístup k cielenej terapii rakoviny. ADC kombinujú špecifickosť monoklonálnych protilátok so silnou cytotoxicitou liekov s malou molekulou, čo umožňuje presné dodávanie terapeutických činidiel do rakovinových buniek pri minimalizácii systémovej toxicity. Peptidové linkery hrajú kľúčovú úlohu v dizajne ADC, pretože spájajú protilátku s nákladom a ovplyvňujú farmakokinetiku, stabilitu a účinnosť konjugátu. Jedným kľúčovým faktorom, ktorý môže významne ovplyvniť vlastnosti ADC, je náboj peptidového linkera. V tomto blogovom príspevku budeme skúmať vplyv nabitia peptidového linkera na vlastnosti ADC a diskutovať o tom, ako naša spoločnosť, popredný dodávateľ peptidových linkerov pre ADC, môže pomôcť výskumníkom optimalizovať ich návrhy ADC.
Pochopenie peptidových linkerov v ADC
Peptidové linkery sú krátke aminokyselinové sekvencie, ktoré sa používajú na spojenie protilátky a cytotoxického nákladu v ADC. Sú navrhnuté tak, aby boli stabilné v obehu, ale boli štiepiteľné v cieľovom mieste, čo umožňuje uvoľnenie užitočného zaťaženia vo vnútri rakovinových buniek. Výber peptidového linkera môže mať zásadný vplyv na výkonnosť ADC, pretože ovplyvňuje farmakokinetiku, stabilitu a účinnosť konjugátu.
Existuje niekoľko typov peptidových linkerov, ktoré sa bežne používajú v ADC, vrátane štiepiteľných a neštiepiteľných linkerov. Štiepiteľné linkery sú navrhnuté tak, aby boli štiepené špecifickými enzýmami alebo za určitých fyziologických podmienok, ako je nízke pH alebo vysoký redukčný potenciál, čo umožňuje uvoľnenie užitočného zaťaženia vo vnútri rakovinových buniek. Na druhej strane neštiepiteľné linkery zostávajú neporušené počas celého obehu a uvoľňujú sa len vtedy, keď je protilátka internalizovaná a degradovaná rakovinovými bunkami.
Vplyv nabíjania peptidového linkera na vlastnosti ADC
Náboj peptidového linkera môže mať významný vplyv na vlastnosti ADC, vrátane jeho rozpustnosti, stability, farmakokinetiky a účinnosti. Tu sú niektoré z kľúčových spôsobov, ktorými môže náboj peptidového linkera ovplyvniť vlastnosti ADC:
Rozpustnosť
Náboj peptidového linkera môže ovplyvniť rozpustnosť ADC vo vodných roztokoch. Pozitívne nabité linkery môžu zvýšiť rozpustnosť ADC interakciou so záporne nabitými molekulami v roztoku, zatiaľ čo záporne nabité linkery môžu znížiť rozpustnosť ADC interakciou s kladne nabitými molekulami. To môže mať dôležité dôsledky pre formuláciu a dodávanie ADC, pretože slabá rozpustnosť môže viesť k agregácii, precipitácii a zníženej biologickej dostupnosti.
Stabilita
Náboj peptidového linkera môže tiež ovplyvniť stabilitu ADC v obehu. Pozitívne nabité linkery môžu zvýšiť stabilitu ADC interakciou s negatívne nabitými molekulami v krvi, ako je albumín a iné plazmatické proteíny, ktoré môžu chrániť ADC pred degradáciou a klírensom. Na druhej strane, záporne nabité linkery môžu znížiť stabilitu ADC interakciou s kladne nabitými molekulami v krvi, ako sú vápnikové ióny a iné katióny, čo môže viesť k agregácii a precipitácii.
Farmakokinetika
Náboj peptidového linkera môže tiež ovplyvniť farmakokinetiku ADC, vrátane jeho polčasu rozpadu, klírensu a tkanivovej distribúcie. Pozitívne nabité linkery môžu predĺžiť polčas ADC znížením jeho klírensu z obehu, zatiaľ čo záporne nabité linkery môžu znížiť polčas ADC zvýšením jeho klírensu z cirkulácie. To môže mať dôležité dôsledky na dávkovanie a plánovanie ADC, ako aj na jeho účinnosť a bezpečnosť.
Účinnosť
Náboj peptidového linkera môže tiež ovplyvniť účinnosť ADC, vrátane jeho schopnosti zacieliť rakovinové bunky a dodať užitočné zaťaženie. Pozitívne nabité linkery môžu zvýšiť účinnosť ADC zvýšením jeho väzby na negatívne nabité rakovinové bunky, zatiaľ čo negatívne nabité linkery môžu znížiť účinnosť ADC znížením jeho väzby na pozitívne nabité rakovinové bunky. To môže mať dôležité dôsledky pre výber peptidového linkera a dizajn ADC, ako aj jeho klinický výkon.
Príklady peptidových linkerov s rôznymi nábojmi
Na ilustráciu vplyvu náboja peptidového linkera na vlastnosti ADC sa pozrime na niektoré príklady peptidových linkerov s rôznymi nábojmi:
Pozitívne nabité linkery
Jedným príkladom pozitívne nabitého peptidového linkera jeAlkyne-Val-Cit-PAB-OH. Tento linker obsahuje kladne nabitú alkínovú skupinu, ktorá môže zvýšiť rozpustnosť a stabilitu ADC vo vodných roztokoch. Obsahuje tiež štiepiteľný medzikus Val-Cit-PAB, ktorý môže byť štiepený katepsínom B, proteázou, ktorá je nadmerne exprimovaná v mnohých rakovinových bunkách, čo umožňuje uvoľnenie užitočného zaťaženia vo vnútri rakovinových buniek.
Negatívne nabité linkery
Jedným príkladom negatívne nabitého peptidového linkera jeDBCO-PEG4-Acid. Tento linker obsahuje negatívne nabitú kyslú skupinu, ktorá môže znížiť rozpustnosť a stabilitu ADC vo vodných roztokoch. Obsahuje tiež neštiepiteľný DBCO-PEG4 spacer, ktorý môže zostať neporušený počas celého obehu a uvoľňuje sa len vtedy, keď je protilátka internalizovaná a degradovaná rakovinovými bunkami.
Neutrálne linkery
Jedným príkladom neutrálneho peptidového linkera jeAcety-line-Val-Cit-Cit-MIGHT. Tento linker obsahuje neutrálnu acetylénovú skupinu, ktorá môže mať minimálny vplyv na rozpustnosť a stabilitu ADC vo vodných roztokoch. Obsahuje tiež štiepiteľný medzikus Val-Cit-PABC, ktorý môže byť štiepený katepsínom B, čo umožňuje uvoľnenie užitočného zaťaženia vo vnútri rakovinových buniek.
Ako môže naša spoločnosť pomôcť
Ako popredný dodávateľ peptidových linkerov pre ADC naša spoločnosť ponúka širokú škálu peptidových linkerov s rôznymi nábojmi, dĺžkami a štruktúrami, aby uspokojila rôznorodé potreby výskumníkov. Naše peptidové linkery sú syntetizované pomocou vysokokvalitných materiálov a najmodernejších techník, čo zaisťuje ich čistotu, stabilitu a reprodukovateľnosť. Ponúkame tiež služby syntézy na mieru, aby sme pomohli výskumníkom navrhnúť a syntetizovať peptidové linkery, ktoré sú prispôsobené ich špecifickým požiadavkám.
Okrem našich peptidových linkerov ponúkame aj rad ďalších produktov a služieb na podporu výskumu ADC, vrátane protilátok, užitočného zaťaženia, konjugačných činidiel a analytických služieb. Náš tím skúsených vedcov a pracovníkov technickej podpory je k dispozícii, aby poskytol odborné rady a pomoc, aby pomohol výskumníkom optimalizovať ich návrhy ADC a dosiahnuť ich výskumné ciele.
Ak máte záujem dozvedieť sa viac o našich peptidových linkeroch pre ADC alebo o našich iných produktoch a službách, kontaktujte nás a dohodnite si konzultáciu. Tešíme sa na spoluprácu pri napredovaní v oblasti výskumu ADC a vývoji inovatívnych terapií rakoviny a iných chorôb.
Referencie
- Ducry, L., & Stump, B. (2010). Konjugáty protilátka-liečivo: prepojenie cytotoxických nákladov na monoklonálne protilátky. Bioconjugate Chemistry, 21(1), 5-13.
- Beck, A., Goetsch, L., Dumontet, C., & Corvaia, N. (2017). Stratégie a výzvy pre ďalšiu generáciu konjugátov protilátka-liečivo. Nature Reviews Drug Discovery, 16(5), 315-337.
- Junutula, JR, Raab, H., Clark, S., Bhakta, S., Leipold, DD, Weir, S., ... & Torgov, MY (2008). CD30-cielené dodávanie monometyl auristatínu E konjugátom protilátka-liečivo SGN-35 poskytuje terapeutický prínos v predklinických modeloch Hodgkinovho lymfómu. Blood, 111(5), 2721-2732.