Konjugáty protilátkových liekov (ADC) sa objavili ako sľubná trieda terapeutických látok, ktoré kombinujú vysokú špecifickosť monoklonálnych protilátok s silnou cytotoxicitou liekov s malými molekulami. Linker hrá rozhodujúcu úlohu v ADC, určuje stabilitu, farmakokinetiku a účinnosť konjugátu. Peptidové linkery sú jedným z najbežnejšie používaných typov linkerov v ADC, ktoré ponúkajú niekoľko výhod, ako je enzymatická štiepenie a laditeľné vlastnosti. Otázka, ktorá často vzniká, je, či sa peptidové linkery môžu použiť v kombinácii s inými linkermi v ADC. V tomto blogu, ako dodávateľ peptidových linkerov pre ADC, túto tému do hĺbky preskúmam.
Úloha peptidových linkerov v ADC
Peptidové linkery sú navrhnuté tak, aby boli štiepené špecifickými enzýmami prítomnými v mikroprostredí nádoru alebo vo vnútri cieľových buniek. To umožňuje kontrolované uvoľňovanie cytotoxického liečiva v mieste pôsobenia, čo minimalizuje systémovú toxicitu. Najbežnejšie peptidové sekvencie používané v ADC sú Val - CIT a Phe - Lys, ktoré sú rozpoznávané a štiepené katepsínom B, enzýmom vysoko exprimovaným v mnohých nádorových bunkách.
Naša spoločnosť ponúka rôzne peptidové linkery pre ADC, ako napríkladMC - Val - CIT - PAB - PNP. Tento linker obsahuje val- cit peptidovú sekvenciu, ktorá sa môže štiepiť katepsínom B. Skupina MC poskytuje reaktívne miesto na konjugáciu protilátkou, zatiaľ čo spacer PAB pomáha pri účinnom uvoľňovaní liečiva po štiepení linky.
Výhody používania peptidových linkerov
- Enzymatická štiepnosť: Ako už bolo spomenuté, peptidové linkery môžu byť štiepené špecifickými enzýmami, čím sa zabezpečí, aby sa liek uvoľňoval iba v cieľových bunkách alebo v mikroprostredí nádoru. Toto cielené dodávanie liečiva sa znižuje - cieľová toxicita a zvyšuje terapeutický index ADC.
- Laditeľné vlastnosti: Dĺžka a aminokyselinová sekvencia peptidových linkerov sa dá ľahko modifikovať tak, aby upravila rýchlosť štiepenia, rozpustnosť a stabilitu. Táto flexibilita umožňuje optimalizáciu výkonu ADC.
- Biokompatibilitu: Peptidy sú prírodné biomolekuly, ktoré sú zvyčajne dobre tolerované telom. Majú nízku imunogenitu, čím sa znižujú riziko nepriaznivých reakcií súvisiacich s imunitou.
Iné typy linkerov v ADCS
Okrem peptidových linkerov existuje niekoľko ďalších typov linkerov používaných v ADC, vrátane štiepiteľných linkerov a štiepiteľných linkerov na základe iných mechanizmov.
Non - štiepené linkery, ako sú linkery maleimidocaproyl (MC), tvoria stabilnú kovalentnú väzbu medzi protilátkou a liečivom. Celý komplex ADC je internalizovaný cieľovými bunkami a liek sa uvoľňuje lyzozomálnou degradáciou protilátky. Tieto linkery sú vhodné pre lieky, ktoré si môžu zachovať svoju aktivitu pri konjugovaní s protilátkou.
Štiepne linkery založené na iných mechanizmoch zahŕňajú disulfidové linkery a kyslé lokalizátory. Disulfidové linkery sa štiepia za redukčných podmienok, ako sú tie, ktoré sa nachádzajú vo vnútri buniek. Kyseliny - labilné linkery sa hydrolyzujú v kyslom prostredí endozómov a lyzozómov.
Môžu sa peptidové linkery použiť v kombinácii s inými linkermi?
Odpoveď je áno. Kombinácia linkerov peptidov s ostatnými linkermi môže ponúknuť niekoľko výhod a prekonať niektoré obmedzenia použitia jedného typu linkerov.
Vylepšená stabilita a uvoľňovanie kinetiky
Použitím kombinácie ne -štiepiteľného linkeru a peptidového linkeru sa môže zlepšiť počiatočná stabilita ADC v krvnom obehu. Non - štiepený linker poskytuje stabilné pripojenie medzi protilátkou a liečivom, čím bráni predčasnému uvoľňovaniu liečiva. Akonáhle je ADC internalizovaný cieľovými bunkami, peptidový linker sa môže štiepiť intracelulárnymi enzýmami, čím sa liečivo uvoľní kontrolovaným spôsobom.
Napríklad systém linkerov s dvoma krokmi môže byť navrhnutý tam, kde sa na konjugáciu liečiva na krátku peptidovú sekvenciu najskôr používa netlieskateľný linker. Tento konjugát sa potom ďalej konjuguje s protilátkou pomocou peptidového linkera. Tento prístup umožňuje jemné ladenie kinetiky uvoľňovania lieku.
Zacielenie na viacero enzýmových systémov
Kombinácia rôznych typov štiepených linkerov môže umožniť zacielenie viacerých enzýmových systémov. Napríklad peptidový linker, ktorý je štiepený katepsínom B, sa môže kombinovať s disulfidovým linkerom, ktorý sa štiepi za redukčných podmienok. To môže zvýšiť pravdepodobnosť uvoľňovania liečiva v rôznych bunkových prostrediach a zlepšiť účinnosť ADC.
Prekonanie rezistencie na drogy
U niektorých nádorov sa môže vyvinúť rezistencia na ADC v dôsledku zníženej regulácie enzýmu zodpovedného za štiepenie peptidového linkera. Použitím kombinácie linkerov s rôznymi mechanizmami štiepenia sa môže znížiť riziko rezistencie na lieky. Ak je zablokovaná jedna dráha štiepenia, druhý linker môže liek uvoľniť, čím zabezpečí účinnosť ADC.
Príklady kombinácií
Ponúkame tiež linkerov, ktoré sa môžu potenciálne použiť v kombinovaných stratégiách, ako napríkladAlkyne - Val - Cit - PAB - OHaKyselina - PEG3 - Val - CIT - PAB - OH. Tieto linkery sa dajú použiť v reakciách chémie Click na kombináciu s inými linkermi alebo funkčnými skupinami, čo umožňuje vývoj zložitejších architektúr ADC.
Úvahy pri používaní kombinovaných linkerov
- Zložitosť: Kombinácia rôznych linkerov môže zvýšiť zložitosť procesu syntézy ADC. Na zabezpečenie vysokého výnosu a vysokej kvality ADC sa vyžaduje starostlivá optimalizácia podmienok konjugácie.
- Farmakokinetika: Kombinácia linkerov môže ovplyvniť farmakokinetické vlastnosti ADC, ako je jeho polovica cirkulácie - životnosť a distribúcia tkanív. Pred - klinické štúdie sú potrebné na vyhodnotenie týchto vlastností a optimalizáciu kombinácie linkerov.
- Toxicita: Aj keď je použitie kombinovaných linkerov určené na zníženie toxicity zameraných na cieľ - stále existuje riziko zvýšenej toxicity v dôsledku prítomnosti zložiek viacerých linkerov. Mali by sa vykonať štúdie toxicity na posúdenie bezpečnosti ADC.
Záver
Záverom možno povedať, že peptidové linkery sa môžu účinne používať v kombinácii s ostatnými linkermi v ADC. Tento prístup ponúka niekoľko výhod, vrátane zvýšenej stability, zlepšenej kinetiky uvoľňovania, zacielenia viacerých enzýmových systémov a prekonania rezistencie na lieky. Ako dodávateľ peptidových linkerov pre ADC sa zaväzujeme poskytovať vysoko kvalitné linkery a podporovať rozvoj inovatívnych terapií ADC.
Ak máte záujem skúmať použitie našich peptidových linkerov alebo sa dozvedieť viac o kombináciách linkerov v ADC, odporúčame vám, aby ste nás kontaktovali kvôli ďalšej diskusii a potenciálnemu obstarávaniu. Náš tím expertov je pripravený pomôcť vám vo vašom úsilí o výskum a vývoj.
Odkazy
- Ducry, L., & Stump, B. (2010). Protilátky - konjugáty liečiva: Prepojenie cytotoxického užitočného zaťaženia s monoklonálnymi protilátkami. Chémia biokonjugátu, 21 (1), 5 - 13.
- Shen, BQ, a kol. (2012). Kontrola umiestnenia pripevnenia liečiva v protilátkach - konjugáty liečiva. Nature Biotechnology, 30 (2), 184 - 189.
- Alley, SC, a kol. (2008). Terapeutická aktivita konjugátov protilátok - liečiva je stanovená pomerom liečivého k protilátkam a umiestnením konjugácie. Bioconjugát Chemistry, 19 (3), 759 - 765.