V oblasti liečby rakoviny sa konjugáty protilátok - liečivá (ADC) objavili ako sľubný terapeutický prístup. ADC kombinujú špecifickosť monoklonálnych protilátok s cytotoxicitou malých liekov na molekuly, ktorých cieľom je dodávať silné lieky priamo do rakovinových buniek a zároveň minimalizovať poškodenie zdravých tkanív. Peptidové linkery hrajú rozhodujúcu úlohu pri návrhu ADC, pretože spájajú protilátku a užitočné zaťaženie a ich vlastnosti môžu významne ovplyvniť selektivitu a účinnosť ADC voči rakovinovým bunkám. Ako peptidové linkery pre dodávateľa ADC by som sa chcel podeliť o niektoré poznatky o tom, ako môžeme navrhnúť peptidové linkery na zlepšenie selektivity ADC voči rakovinovým bunkám.
Pochopenie úlohy peptidových linkerov v ADCS
Peptidové linkery slúžia viacerým funkciám v ADC. Po prvé, poskytujú stabilné spojenie medzi protilátkou a cytotoxickým liekom, čím sa zabezpečuje, že liečivo zostáva pripevnené k protilátke počas cirkulácie v krvnom obehu. Po druhé, môžu kontrolovať uvoľňovanie liečiva na cieľovom mieste. Dobre navrhnutý peptidový linker by mal byť stabilný v systémovej cirkulácii, aby sa zabránilo predčasnému uvoľňovaniu liečiva, čo by mohlo viesť k cieľovej toxicite. Zároveň by malo byť štiepiteľné v špecifických podmienkach v rámci rakovinových buniek alebo v jeho blízkosti, aby sa uvoľnilo cytotoxické užitočné zaťaženie.
Navrhovanie štiepiteľných peptidových linkerov
Jednou z najbežnejších stratégií na zlepšenie selektivity ADC je navrhovanie štiepiteľných peptidových linkerov. Tieto linkery sa môžu štiepiť enzýmami, ktoré sú nadmerne exprimované v rakovinových bunkách alebo v mikroprostredí nádoru.
Enzým - citlivé linkery
Mnoho rakovinových buniek nadmerne exprimuje určité proteázy, ako sú katepsíny. Katepsíny sú rodinou lyzozomálnych proteáz, ktoré sa podieľajú na rôznych bunkových procesoch, vrátane degradácie proteínov a prezentácie antigénu. Je možné navrhnúť peptidové linkery obsahujúce špecifické aminokyselinové sekvencie, ktoré sú rozpoznávané katepsínmi. Napríklad val - cit dipeptidová sekvencia je dobre známy katepsín - citlivý linker. Keď ADC s Val - CIT linkerom vstúpi do rakovinovej bunky a dosiahne lyzozóm, kapsíny môžu štiepiť linker a uvoľní cytotoxický liek.
Naša spoločnosť ponúkaCIT - VAL - CIT - PABC - Matka, ktorý obsahuje Val - CIT linker. PABC (p - aminobenzyloxykarbonyl) sa často používa v kombinácii s peptidovým linkerom. Po štiepení val- cit väzby katepsínmi dochádza k samočinej reakcii v skupine PABC, čo vedie k účinnému uvoľňovaniu cytotoxického liečiva MMAe (monometyl auristatín E). Tento návrh umožňuje cielené dodávanie liečiva do rakovinových buniek, čím sa zvyšuje selektivita ADC.
PH - citlivé linkery
Mikroprostredie nádoru sa často vyznačuje nižším pH v porovnaní s normálnymi tkanivami. PH - citlivé peptidové linkery môžu byť navrhnuté tak, aby využili tento rozdiel. Tieto linkery môžu podstúpiť konformačnú zmenu alebo štiepenie pri kyslých hodnotách pH. Napríklad niektoré peptidové linkery obsahujúce zvyšky histidínu môžu protonovať pri nízkom pH, čo spôsobuje zmenu štruktúry linkera a uľahčuje uvoľňovanie liečiva.
Navrhovanie non - štiepiteľných peptidových linkerov
Okrem štiepiteľných linkerov majú net -štiepiteľné peptidové linkery aj svoje výhody pri návrhu ADC. Non - štiepiteľné linkery zostávajú nedotknuté, až kým celá ADC internalizuje rakovinová bunka a degraduje sa v lyzozóme. Komplex protilátky - Linker - Drug sa potom rozkladá a uvoľní konjugát liečiva - linker. Tento prístup môže byť prospešný v prípadoch, keď si konjugát liečiva - linker stále zachováva určitú cytotoxickú aktivitu.
NášFmoc - Val - Cit - PAB - OHMôže byť použitý v syntéze štiepnych aj štiepených linkerov. Skupina FMOC (9 - fluorenylmetyloxykarbonyl) je spoločnou ochrannou skupinou pri syntéze peptidov a štruktúra Val - CIT - PAB poskytuje flexibilitu pri návrhu linkerov.
Začlenenie zacielenia na skupiny do peptidových linkerov
Ďalším spôsobom, ako zlepšiť selektivitu ADCS, je začlenenie ďalších zacieľovacích skupín do peptidových linkerov. Tieto skupiny sa môžu viazať na špecifické receptory alebo antigény, ktoré sú nadmerne exprimované na rakovinových bunkách, čím sa ďalej zvyšuje schopnosť ADC domov na cieľ.
Napríklad môžeme modifikovať peptidový linker s malým molekulovým ligandom, ktorý má vysokú afinitu k rakovine - špecifickým receptorom. Tento linker modifikovaný ligandom môže zvýšiť väzobnú špecificitu ADC na rakovinové bunky, čo vedie k účinnejšej internalizácii a dodávaniu liečiva.
Linker Hydrofility a farmakokinetika
Hydrofilita peptidového linkeru môže tiež ovplyvniť farmakokinetiku a selektivitu ADC. Hydrofilné linkery môžu zlepšiť rozpustnosť ADC v krvi, čím sa zníži riziko agregácie a zlepšuje čas obehu. Na druhej strane hydrofóbne linkery môžu zvýšiť internalizáciu ADC rakovinovými bunkami.
PonúkameDBCO - PEG4 - kyselina, kde PEG4 (polyetylénglykol so štyrmi opakujúcimi sa jednotkami) je hydrofilnou rozperkou. Skupina DBCO (Dibenzocyclooctyne) sa môže použiť na reakcie chémie kliknutia na konjugáciu linkera na protilátku a liečivo. Rozpater PEG4 môže zlepšiť rozpustnosť a farmakokinetické vlastnosti ADC, čo potenciálne zvýši jeho selektivitu voči rakovinovým bunkám.
Optimalizácia prostredníctvom dĺžky a flexibility linker
Dĺžka a flexibilita peptidového linkera sú dôležitými faktormi pri návrhu ADC. Linker, ktorý je príliš krátky, môže stericky brániť väzbe protilátky na jej cieľový antigén, zatiaľ čo linker, ktorý je príliš dlhý
Dôkladnou úpravou dĺžky a flexibility peptidového linkera môžeme optimalizovať väzobnú afinitu a selektivitu ADC. Výpočtové modelovanie a viazané testy in vitro sa dajú použiť na skríning rôznych dĺžok a konformácií linkerov, aby sa našla optimálna konštrukcia.
Záver
Navrhovanie peptidových linkerov na zlepšenie selektivity ADC voči rakovinovým bunkám je komplexná, ale prospešná úloha. Zohľadnením faktorov, ako je štiepenie, zacielenie na skupiny, hydrofilitu, dĺžku a flexibilitu, môžeme vyvinúť peptidové linkery, ktoré zvyšujú účinnosť a bezpečnosť ADC.
Ako peptidové linkery pre dodávateľa ADC sa zaväzujeme poskytovať vysokokvalitné peptidové linkery, ktoré zodpovedajú rôznym potrebám našich zákazníkov v oblasti výskumu rakoviny a vývoja liekov. Ak máte záujem o naše výrobky alebo by ste chceli diskutovať o potenciálnych dizajnoch linkerov pre vaše projekty ADC, vyzývame vás, aby ste nás kontaktovali kvôli obstarávaniu a ďalšiemu 洽谈. Tešíme sa, že s vami spolupracujeme, aby sme napredovali boj proti rakovine.
Odkazy
- Ducry, L., & Stump, B. (2010). Protilátky - konjugáty liečiva: Prepojenie cytotoxického užitočného zaťaženia s monoklonálnymi protilátkami. Chémia biokonjugátu, 21 (1), 5 - 13.
- Alley, SC, Okeley, NM a Senter, PD (2010). Protilátky - konjugáty liečiva: cielené dodávanie liečiva na rakovinu. Súčasné stanovisko v chemickej biológii, 14 (3), 529 - 537.
- Shen, BQ, a kol. (2012). Kontrola umiestnenia pripevnenia liečiva v protilátkach - konjugáty liečiva. Nature Biotechnology, 30 (2), 184 - 189.