Hej! Ako dodávateľ peptidových linkerov pre ADC (konjugáty protilátok - liečivá) som sa hlboko zapojil do tejto oblasti a viem, aké je dôležité zlepšiť selektivitu týchto peptidových linkerov. V tomto blogu sa podelím o niektoré stratégie, ktoré môžu pomôcť vylepšiť selektivitu, ktorá je veľmi dôležitá pre efektívnosť a bezpečnosť ADC.
Pochopenie základov peptidových linkerov v ADCS
Najprv najskôr prejdime, aké peptidové linkery sú v ADCS. ADC sú v podstate kombináciou protilátky a cytotoxického liečiva spojeného linkerom. Peptidový linker tu hrá dôležitú úlohu. Musí udržiavať liečivo pripevnené k protilátke počas cirkulácie v tele, ale potom uvoľniť liek konkrétne v cieľovom mieste. Ak linker nie je dostatočne selektívny, liek by sa mohol uvoľniť predčasne, čo spôsobí vedľajšie účinky a zníži celkovú účinnosť ADC.
Stratégie na zlepšenie selektivity
Enzým - sprostredkovaná selektivita
Jedným z najbežnejších spôsobov, ako zlepšiť selektivitu peptidových linkerov, je štiepenie sprostredkované enzýmom. Nádorové bunky majú často jedinečné profily enzýmov v porovnaní s normálnymi bunkami. Napríklad môžu nadmerne exprimovať určité proteázy. Môžeme navrhnúť peptidové linkery, ktoré sú špecificky rozpoznávané a štiepené týmito proteázami spojenými s nádorom.
Napríklad katepsín B je proteáza, ktorá je vysoko exprimovaná v mnohých nádorových bunkách. Peptidové sekvencie ako Val - CIT (Valín - citrulín) sú citlivé na štiepenie katepsínu B. Keď používame linkery s týmito sekvenciami, linker je stabilný v krvi, ale štiepne, keď dosiahne nádorové prostredie, kde je katepsín B hojný.
Ponúkame produkty akoFmoc - Val - Cit - PAB - OHaMC - Val - CIT - PAB - PNPktoré zahŕňajú tieto sekvencie citlivých proteáz. Tieto linkery sú navrhnuté tak, aby využívali výhody mikroprostredia nádoru enzýmov, čím sa zaisťuje, že liek sa uvoľňuje presne na cieľovom mieste.
PH - závislá selektivita
Ďalšou stratégiou je použitie linkerov závislých. Extracelulárne prostredie nádorov je často kyslejšie (nižšie pH) v porovnaní s normálnymi tkanivami. Môžeme navrhnúť peptidové linkery, ktoré sú stabilné pri fyziologickom pH (okolo 7,4), ale stanú sa nestabilnými a štiepia sa pri nižších hodnotách pH nájdených v nádoroch.
Na dosiahnutie tohto správania závislého od pH je možné vykonať niektoré chemické modifikácie. Môžu sa napríklad zaviesť určité funkčné skupiny, ktoré menia svoju konformáciu alebo reaktivitu na základe pH. Týmto spôsobom zostáva linker neporušený, až kým nedosiahne kyslejšie prostredie nádoru, kde uvoľňuje liek.
Manipulácia s hydrofóbnosťou a nábojom
Hydrofóbnosť a náboj peptidového linkera môžu tiež ovplyvniť jeho selektivitu. Nádorové bunky majú rôzne membránové vlastnosti v porovnaní s normálnymi bunkami. Úpravou hydrofóbnosti a náboja linkeru môžeme zvýšiť pravdepodobnosť interakcie s nádorovými bunkami a menej pravdepodobné, že budeme interagovať s normálnymi bunkami.
Hydrofóbnejší linker môže byť schopný ľahšie preniknúť do lipidových membrán nádorových buniek. Na druhej strane nastavenie náboja môže pomôcť linkeru interagovať so špecifickými receptormi alebo transportérmi na povrchu nádorových buniek. Tieto vlastnosti môžeme dobre vyladiť počas syntézy peptidových linkerov, aby sme zvýšili ich selektivitu nádorových buniek.
Cielené dodanie s chémiou kliknutia
Kliknite na chémiu je výkonný nástroj na zlepšenie selektivity peptidových linkerov. Umožňuje špecifickú a rýchlu konjugáciu linkera s protilátkou a liečivom. Napríklad môžeme použiťDBCO - PEG4 - kyselinaV reakciách na chémiu kliknutia.
DBCO (dibenzocyclooctyne) môže reagovať špecificky s molekulami obsahujúcimi azid. Pripojením DBCO k peptidovým linkerom a skupine azidu k protilátke alebo liečiva môžeme zabezpečiť vysoko špecifickú a účinnú konjugáciu. Tento cielený prístup pomáha pri vytváraní ADC s lepšou selektivitou a stabilitou.
Dôležitosť selektivity v ADCS
Zlepšenie selektivity peptidových linkerov nie je iba technickým činom; Má skutočné - svetové dôsledky na rozvoj efektívnych ADC. Selektívnejšie linkery znamenajú, že cytotoxický liek sa dodáva priamo do nádorových buniek, pričom maximalizuje terapeutický účinok a zároveň minimalizuje poškodenie normálnych tkanív. To vedie k menšiemu počtu vedľajších - účinkov a lepším výsledkom pacienta.
V oblasti liečby rakoviny, kde je rovnováha medzi účinnosťou a toxicitou rozhodujúca, môže výrazne zmeniť vysoko selektívne peptidové linkery. Môžu zlepšiť celkový bezpečnostný profil ADC, čo umožňuje dodanie vyšších dávok lieku do nádoru bez toho, aby pacientovi spôsobili nadmerné poškodenie.
Záver
Záverom je, že existuje niekoľko stratégií na zlepšenie selektivity peptidových linkerov v ADC. Enzým - sprostredkované štiepenie, pH - závislé správanie, hydrofóbnosť a manipulácia s nábojom a chémia kliknutia sú všetky výkonné nástroje v našom arzenáli. Ako dodávateľ peptidových linkerov pre ADCS neustále pracujeme na vývoji a zlepšovaní týchto linkerov, aby sme uspokojili potreby biofarmaceutického priemyslu.
Ak máte záujem dozvedieť sa viac o našich peptidových linkeroch alebo sa snažíte kúpiť vysoko kvalitné linkery pre váš výskum alebo vývoj ADC, odporúčam vám osloviť diskusiu o obstarávaní. Sme tu, aby sme vám poskytli tie najlepšie produkty a podporu, ktorá vám pomôže dosiahnuť vaše ciele vo vývoji ADC.
Odkazy
- Ducry, L., & Stump, B. (2010). Protilátky - konjugáty liečiva: Prepojenie cytotoxického užitočného zaťaženia s monoklonálnymi protilátkami. Chémia biokonjugátu, 21 (1), 5 - 13.
- Alley, SC, Okeley, NM a Senter, PD (2010). Protilátky - konjugáty liečiva: cielené dodávanie liečiva na rakovinu. Súčasné stanovisko v chemickej biológii, 14 (1), 52 - 60.
- Shen, BQ, Rader, C., Liu, Y., Adal, P., Raab, H., Bhakta, S., ... & Duckworth, BP (2012). Kontrola umiestnenia pripevnenia liečiva v protilátkach - konjugáty liečiva. Nature Biotechnology, 30 (2), 184 - 189.