Hej! Ako dodávateľ peptidových linkerov pre ADC (konjugáty protilátok - liečivá) som videl z prvej ruky, ako sú rozhodujúce peptidové linkery vo svete výskumu a vývoja ADC. Dnes sa chcem ponoriť do toho, ako môžu tieto peptidové linkery ovplyvniť in vitro aktivitu ADC.
Čo sú ADC a peptidové linkery?
Najprv najprv, poďme rýchlo prekonať, čo sú ADC. ADC sú typ biofarmaceutického, ktorý kombinuje špecifickosť monoklonálnych protilátok s cytotoxicitou malých molekúl liekov. Sú ako inteligentné bomby lekárskeho sveta a presne sa zameriavajú na rakovinové bunky a zároveň minimalizujú poškodenie zdravých buniek.
Na druhej strane peptidové linkery sú konektory, ktoré držia protilátku a liečivo spolu v ADC. Pri určovaní celkového výkonu ADC zohrávajú veľmi dôležitú úlohu. Myslite na ne ako na lepidlo, ktoré udržiava všetko na svojom mieste, ale sú oveľa zložitejšie.
Vplyv na uvoľňovanie liečiva
Jedným z najvýznamnejších spôsobov, ako peptidové linkery ovplyvňujú aktivitu ADC in vitro, je uvoľňovanie liečiva. Ideálny peptidový linker by mal byť stabilný v krvnom obehu, ale štiepený vo vnútri cieľových buniek.
Enzým - citlivé linkery
Mnoho peptidových linkerov je navrhnutých tak, aby sa štiepi špecifickými enzýmami, ktoré sú nadmerne exprimované v rakovinových bunkách. Napríklad katepsín - štiepené linkery, ako napríklad linker Val - CIT. Tento linker je možné rozpoznať a rozrezať katepsínom B, enzýmom, ktorý sa často nachádza vo vysokých hladinách v nádorových bunkách. Keď ADC vstúpi do rakovinovej bunky, val - CIT linker sa štiepi a uvoľňuje cytotoxický liek. To zaisťuje, že liek je aktivovaný iba v mieste účinku, čím sa zvyšuje účinnosť ADC a znižuje toxicitu cieľovej ciele.
Ponúkame produkt akoKyselina - PEG3 - Val - CIT - PAB - OH, ktorý obsahuje Val - CIT motív. Je to skvelá voľba pre vedcov, ktorí sa snažia vyvinúť ADC s mechanizmami uvoľňovania liečiva enzýmom. V štúdiách in vitro ADC pomocou tohto linkeru preukázali vynikajúcu selektivitu pri usmrcovaní rakovinových buniek a zároveň šetrila normálne bunky.
PH - citlivé linkery
Ďalším typom linkera je ph - citlivý linker. Extracelulárne prostredie nádorov je často kyslejšie ako normálne tkanivá. Niektoré peptidové linkery môžu byť navrhnuté tak, aby boli štiepené za týchto kyslých podmienok. Keď ADC dosiahne mikroprostredie nádoru, zmena pH spustí uvoľňovanie liečiva. To môže zvýšiť in vitro aktivitu ADC zabezpečením uvoľňovania lieku presne tam, kde je to potrebné.
Vplyv na farmakokinetiku
Peptidové linkery majú tiež vplyv na farmakokinetiku ADC, čo zase ovplyvňuje ich aktivitu in vitro.
Hydrofilita
Hydrofilita peptidového linkeru môže ovplyvniť rozpustnosť a stabilitu ADC v roztoku. Hydrofilnejší linker môže zlepšiť rozpustnosť ADC a zabrániť agregácii a zrážaniu. To je rozhodujúce pre testy in vitro, pretože agregované ADC môžu poskytnúť falošné výsledky a nemusia presne predstavovať skutočnú aktivitu molekuly.
Napríklad linkery s polyetylénglykolom (PEG) sa často používajú na zvýšenie hydrofilnosti. Výrobky akoDBCO - Peg4 - ester NHSaDBCO - PEG4 - kyselinaObsahujte segmenty Peg. Tieto linkery môžu vylepšiť farmakokinetické vlastnosti ADC, čo vedie k lepšiemu výkonu in vitro.
Polovica
Stabilita peptidového linkeru môže ovplyvniť polovicu životnosti ADC v obehu. Stabilný linker môže zabrániť predčasnému uvoľňovaniu liečiva, čo umožňuje ADC cirkulovať v krvi na dlhší čas a efektívnejšie dosiahnuť cieľové bunky. V modeloch in vitro môžu mať ADC s dlhšou polovicou životy viac príležitostí na interakciu s rakovinovými bunkami, čím sa zvyšuje ich cytotoxická aktivita.
Vplyv na cieľovú väzbu
Štruktúra peptidového linkeru môže tiež ovplyvniť schopnosť cieľovej väzby ADC.
Flexibilita
Flexibilný peptidový linker môže umožniť, aby sa protilátka a liečivo do istej miery presúvali nezávisle, čo môže zlepšiť väzbu ADC na jeho cieľový antigén. Ak je linker príliš tuhý, môže stericky brániť interakcii medzi protilátkou a antigénom, čím sa zníži aktivita ADC in vitro.
Na druhej strane, linker, ktorý je príliš flexibilný, môže spôsobiť, že liek zasahuje do väzobného miesta protilátky. Preto je rozhodujúce nájsť správnu rovnováhu flexibility. V testoch viazaných in vitro môžu vedci testovať rôzne linkery, aby určili, ktorý z nich poskytuje najlepšiu afinitu viazania pre svoju ADC.
Výzvy a úvahy
Zatiaľ čo peptidové linkery ponúkajú veľa výhod pri zvyšovaní aktivity ADC in vitro, existujú aj určité výzvy a úvahy.
Zložitosť dizajnu linkera
Navrhovanie optimálneho linkeru peptidov nie je ľahká úloha. Vyžaduje si hlboké pochopenie biológie cieľových buniek, vlastností protilátky a liečiva a podmienok testov in vitro. Je potrebné zvážiť veľa faktorov, ako je dĺžka linkerov, aminokyselinová sekvencia a chemické modifikácie.
Kompatibilita s protilátkami a liekmi
Peptidový linker musí byť kompatibilný s protilátkou aj s liečivom. Nemalo by interferovať s väzbou protilátky na jej antigén alebo cytotoxickú aktivitu liečiva. V štúdiách in vitro je nevyhnutné otestovať rôzne kombinácie protilátok, liekov a linkerov, aby ste našli najúčinnejšie ADC.
Záver
Záverom možno povedať, že peptidové linkery hrajú dôležitú úlohu pri určovaní aktivity ADC in vitro. Ovplyvňujú uvoľňovanie liečiva, farmakokinetiku a cieľovú väzbu, z ktorých všetky sú rozhodujúce pre úspech ADC pri usmrcovaní rakovinových buniek v testoch in vitro.
Ako dodávateľ peptidových linkerov pre ADC sa zaväzujeme poskytovať výskumným pracovníkom v tejto oblasti vysokokvalitné výrobky a podporovať. Či už práve začínate svoj projekt ADC alebo sa snažíte optimalizovať existujúci projekt, máme širokú škálu peptidových odkazov, ktoré vyhovujú vašim potrebám.
Ak máte záujem dozvedieť sa viac o našich peptidových linkeroch alebo chcete diskutovať o svojich konkrétnych požiadavkách, neváhajte a oslovte. Sme tu, aby sme vám pomohli vyvinúť najúčinnejšie ADC pre vaše štúdie in vitro a in vivo.
Odkazy
- Ducry, L., & Stump, B. (2010). Protilátky - konjugáty liečiva: Prepojenie cytotoxického užitočného zaťaženia s monoklonálnymi protilátkami. Chémia biokonjugátu, 21 (1), 5 - 13.
- Shen, BQ, Rader, C., Liu, X., Raab, H., Bhakta, S., Kenanova, v., ... & Hamblett, KJ (2012). Kontrola umiestnenia pripevnenia liečiva v protilátkach - konjugáty liečiva. Nature Biotechnology, 30 (2), 184 - 189.
- Alley, SC, Okeley, NM a Senter, PD (2010). Protilátky - konjugáty liečiva: cielené dodávanie liečiva na rakovinu. Súčasné stanovisko v chemickej biológii, 14 (1), 52 - 60.