Peptidové linkery hrajú rozhodujúcu úlohu pri navrhovaní a výkone konjugátov protilátok - liečiva (ADCS). ADC sú triedou cielených terapeutických látok, ktoré kombinujú špecifickosť monoklonálnych protilátok s účinnosťou cytotoxických liekov. Distribúcia ADC in - vivo je kľúčovým faktorom ovplyvňujúcim ich profily účinnosti a bezpečnosti. V tomto blogu preskúmame, ako peptidové linkery ovplyvňujú distribúciu ADC in - vivo, ako peptidové linkery pre dodávateľa ADC, zdieľajúc naše poznatky a vedomosti.
Štruktúra a funkcia peptidových linkerov v ADC
Peptidové linkery sú krátke aminokyselinové sekvencie, ktoré spájajú protilátku a cytotoxické liečivo v ADC. Sú navrhnuté tak, aby mali špecifické vlastnosti na zabezpečenie stability konjugátu v krvi a uvoľňovanie liečiva na cieľovom mieste. Rôzne typy peptidových linkerov sa dajú klasifikovať na základe ich štiepenia, ako je enzymatické štiepenie alebo chemické štiepenie.
Enzymaticky štiepiteľné peptidové linkery sa často skladajú z aminokyselinových sekvencií, ktoré sú rozpoznávané a štiepené špecifickými enzýmami, ako sú katepsíny. Napríklad val - cit dipeptidová sekvencia je dobre známy enzymaticky štiepiteľný linker. Akonáhle je ADC internalizovaný do cieľových buniek, katepsínové enzýmy v lyzozómoch štiepia Val - CIT linker a uvoľňujú cytotoxický liek.
Na druhej strane chemicky štiepiteľné peptidové linkery sa spoliehajú na chemické reakcie na uvoľňovanie liečiva. Môžu sa napríklad použiť linkery, ktoré sú citlivé na zmeny pH alebo redukčné prostredie. V kyslom prostredí mikroprostredia nádoru alebo vo vnútri lyzozómov môžu byť tieto linkery štiepené, čo vedie k uvoľňovaniu liečiva.
Vplyv peptidových linkerov na farmakokinetiku ADC
Distribúcia ADC in - Vivo úzko súvisí s ich farmakokinetickými vlastnosťami, ktoré sú významne ovplyvnené peptidovými linkermi.
Stabilita plazmy
Stabilný peptidový linker je nevyhnutný na udržanie integrity ADC v krvi. Ak je linker príliš labilný, môže dôjsť k predčasnému uvoľňovaniu liečiva, čo vedie k toxicite Cieľ. Naopak, príliš stabilný linker môže zabrániť uvoľňovaniu liečiva v cieľovom mieste, čím sa zníži účinnosť ADC. Napríklad linkery s vhodnými chemickými väzbami a zložením aminokyselín môžu odolávať ne -špecifickému štiepeniu v plazme. NášKyselina - PEG3 - Val - CIT - PAB - OHje navrhnutý tak, aby mal dobrú stabilitu v plazme a zabezpečuje, aby ADC zostala počas obehu neporušená a účinne dosiahla cieľové bunky.
Odbavenie
Štruktúra peptidového linkeru môže tiež ovplyvniť rýchlosť klírensu ADC z tela. Linkery, ktoré zvyšujú hydrofilitu ADC, môžu viesť k rýchlejšiemu obličke. Naopak, viac hydrofóbnych linkerov môže spôsobiť, že ADC sa bude sekvestrovať v tkanivách alebo interagovať s plazmatickými proteínmi, čím sa zmení jej kinetika klírensu. Starostlivým navrhovaním peptidového linkeru môžeme optimalizovať mieru klírensu ADC na dosiahnutie rovnováhy medzi udržiavaním účinnej koncentrácie liečiva v tele a minimalizáciou rizika akumulácie a toxicity.
Vplyv na distribúciu tkanív
Peptidové linkery môžu mať hlboký vplyv na distribúciu tkanív ADC.
Zacielenie na špecifickosť
Výber peptidovej linkera môže zvýšiť cieľovú špecifickosť ADC. Enzymaticky štiepiteľné linkery môžu zabezpečiť, aby sa liek uvoľňoval hlavne v cieľových bunkách, kde sú prítomné špecifické enzýmy. NapríkladCIT - VAL - CIT - PABC - Matkaje navrhnutý tak, aby sa štiepi katepsínové enzýmy, ktoré sú vysoko exprimované v mnohých nádorových bunkách. Toto cielené uvoľňovanie liečiva znižuje expozíciu normálnych tkanív cytotoxickému lieku, čím sa zlepšuje terapeutický index ADC.
Prenikanie do tkanív
Fyzikálne a chemické vlastnosti peptidového linkeru môžu tiež ovplyvniť schopnosť ADC preniknúť do tkanív. Hydrofilné linkery môžu zvýšiť rozpustnosť ADC, čo uľahčuje jeho difúziu cez extracelulárnu matricu a do nádorového tkaniva. Okrem toho veľkosť a flexibilita linkeru môžu ovplyvniť interakciu medzi ADC a bunkovou membránou, čo je rozhodujúce pre internalizáciu ADC do cieľových buniek.
Úloha
Peptidové linkery môžu mať tiež vplyv na imunitnú odpoveď spojenú s ADC.
Imunogenita
Niektoré peptidové linkery môžu byť imunitným systémom rozpoznané ako cudzie antigény, čo vedie k produkcii protilátok proti linkerom. To môže znížiť účinnosť ADC urýchlením jeho klírensu z tela alebo spôsobením nežiaducich reakcií súvisiacich s imunitou. Ako peptidové linkery pre dodávateľa ADC sa zameriavame na navrhovanie linkerov s nízkou imunogenitou. Napríklad nášDBCO - PEG4 - kyselinaje skonštruovaný tak, aby minimalizoval riziko imunitného rozpoznávania, čím sa zabezpečila dlhodobá stabilita a účinnosť ADC v tele.
Modulácia imunitných buniek
Okrem imunogenity môžu peptidové linkery tiež modulovať aj funkciu imunitných buniek. Niektoré linkery môžu interagovať s imunitnými receptormi na povrchu imunitných buniek, buď aktivujú alebo potláčajú imunitnú odpoveď. To môže mať dôsledky pre celkový anti -nádorový účinok ADC, pretože imunitný systém hrá dôležitú úlohu pri sledovaní a eliminácii nádoru.
Zohľadnenia pre peptidové linkery
Pri navrhovaní peptidových linkerov pre ADC je potrebné zvážiť niekoľko faktorov, aby sa optimalizovala distribúcia ADC in - vivo.
Zloženie aminokyselín
Výber aminokyselín v linkerovej sekvencii môže ovplyvniť jej stabilitu, vlastnosti štiepenia a rozpustnosť. Napríklad použitie hydrofóbnych aminokyselín môže zvýšiť afinitu linkeru k bunkovej membráne, zatiaľ čo hydrofilné aminokyseliny môžu zlepšiť rozpustnosť ADC.
Linker
Dĺžka peptidového linkera môže ovplyvniť flexibilitu a stérickú prekážku ADC. Dlhší linker môže poskytnúť väčšiu flexibilitu, čo umožňuje, aby protilátka a liečivo efektívnejšie interagovali s príslušnými cieľmi. Príliš dlhý linker však môže tiež zvýšiť riziko štiepenia špecifického a znížiť stabilitu ADC.
Chemické úpravy
Chemické modifikácie peptidového linkeru, ako je pridanie polyetylénglykolových skupín (PEG), môžu zlepšiť farmakokinetické vlastnosti ADC. Pegylácia môže zvýšiť rozpustnosť, stabilitu a čas cirkulácie ADC, ako aj znížiť jej imunogenitu.
Záver
Peptidové linkery sú kritickými zložkami ADC, ktoré majú významný vplyv na ich distribúciu v - vivo. Dôkladným navrhovaním peptidového linkeru môžeme optimalizovať farmakokinetické vlastnosti, zacieliť na špecifickosť, prienik tkaniva a imunitnú reakciu ADC. Ako popredné peptidové linkery pre dodávateľa ADC sme odhodlaní poskytovať vysokokvalitné peptidové linkery, ktoré vyhovujú rôznym potrebám našich zákazníkov.
Ak vás zaujímajú naše peptidové linkery pre ADCS alebo máte akékoľvek otázky týkajúce sa návrhu a uplatňovania ADC, vítame vás, aby ste nás kontaktovali kvôli obstarávaniu a hĺbkovým diskusiám. Tešíme sa, že s vami spolupracujeme na vývoji inovatívnych a účinných terapií ADC.
Odkazy
- Ducry, L., & Stump, B. (2010). Protilátky - konjugáty liečiva: Prepojenie cytotoxických látok s monoklonálnymi protilátkami. Chémia biokonjugátu, 21 (1), 5 - 13.
- Shen, BQ, Rader, C., Liu, X., Raab, H., Bhakta, S., Kenanova, v., ... & Lee, B. (2012). Cielené dodávanie liečiva s imunokonjugátmi: princípy a pokrok. Chemical Reviews, 112 (4), 2114 - 2134.
- Junutula, Jr, Raab, H., Clark, S., Bhakta, S., Leipold, DD, Weir, s., ... & Doronina, So (2008). Silné protilátky - konjugáty liečiva využívajúce cytotoxické činidlo monometyl auristatín E. Nature Biotechnology, 26 (8), 925 - 932.