LL-37, Antimikrobiálny peptid-Antimikrobiálny peptid s mnohostrannými úlohami

LL-37 je jediný ľudský antimikrobiálny peptid a je to peptid s 37 aminokyselinami odvodený od C-terminálnej domény jeho prekurzorového proteínu hCAP-18 (ľudský katiónový antimikrobiálny proteín 18). Hrá kľúčovú úlohu vo vrodenej imunite a vykazuje širokospektrálnu antimikrobiálnu aktivitu proti baktériám, hubám a vírusom. Okrem svojej antimikrobiálnej funkcie sa LL-37 podieľa na imunitnej regulácii, hojení rán, angiogenéze a regulácii rakoviny. Jeho expresia je všadeprítomná na neutrofiloch, epiteliálnych bunkách a povrchoch slizníc (napr. vagína a koža), kde slúži ako prvá línia obrany proti patogénom. Jeho aktivita je regulovaná najmä proteolytickým spracovaním (napr. serínovými proteázami) a environmentálnymi faktormi, ako je vitamín D.

Štrukturálne a fyzikálno-chemické vlastnosti

LL-37, antimikrobiálny peptid:

Jednopísmenový kód: LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES

Trojpísmenový kód:

Leu-Leu-Gly-Asp-Phe-Phe{5}}Arg-Lys-Ser-Lys{{9} }Glu-Lys-Ile-Gly-Lys-Glu-Phe-Lys-Arg{{1 8}}Ile-Val-Gln-Arg-Ile-Lys-Asp-Phe-Leu{-Arg-Asn-Leu-Val-Pro-Arg-Thr-Glu-Ser

Molekulová hmotnosť: 4493,33

Prijíma amfipatickú -závitnicu s tromi doménami:

terminál: Sprostredkúva chemotaxiu a hemolytickú aktivitu.

C-terminál: Zodpovedá za narušenie membrány a antivírusovú aktivitu.

C-koncový chvost: Uľahčuje tetramerizáciu prostredníctvom interakcií s aniónovými biomolekulami.

Stabilita a dynamika nabíjania

Náboj: Čistá +6 pri fyziologickom pH umožňuje elektrostatické zacielenie mikrobiálnych membrán.

Tepelná stabilita: Fibrilárne samostatné{0}}zostavenie fragmentov (napr. LL-37(17–29)) odoláva degradácii pri 60–80 stupňoch.

Proteázová rezistencia: Hydrofóbne balenie a polárne interakcie poskytujú čiastočnú rezistenciu hostiteľským proteázam.

Synthesis Rvon

Chemická syntéza:

Syntéza peptidov v pevnej fáze (SPPS) sa bežne používa na výrobu LL-37 a jeho fragmentov (napr. LL-37(17–29)).

Výhody: Vysoká čistota, flexibilita pre štrukturálne modifikácie (napr. mutagenéza pre funkčné štúdie).

Výzvy: Vysoké náklady na-výrobu vo veľkom rozsahu a potenciálne problémy s nesprávnym skladaním.

Rekombinantný výraz:

Na produkciu LL-37 sa používajú prokaryotické systémy (napr. E. coli), ktoré vyžadujú optimalizáciu kodónov a fúzne značky, aby sa predišlo toxicite.

Výhody: Nákladová-efektívna pre hromadnú výrobu.

Výzvy: Post{0}}translačné úpravy (napr. štiepenie z fúznych značiek) a potenciálna tvorba inklúznych teliesok.

Biomimetické vlastné-zostavenie:

Fragmenty LL-37 (napr. LL-37(17–29)) sa samy zostavujú do funkčných fibríl, čím ponúkajú lešenie pre stabilné biomateriály.

Výhody: Zvyšuje antimikrobiálnu účinnosť a stabilitu.

Výzvy: Kontrola dynamiky zostavy pre terapeutickú konzistentnosť.

Aplikácie a význam

Antimikrobiálna terapia:

LL-37 účinne znižuje plesňovú záťaž (napr. Candida albicans pri vulvovaginálnej kandidóze) a bakteriálne infekcie narušením membrán a moduláciou cytokínov (napr. zvýšením IFN- a znížením IL-10).

Modulácia rakoviny:

Má dvojakú úlohu: protirakovinové (napr. inhibícia proliferácie hepatocelulárneho karcinómu prostredníctvom transkriptomickej regulácie) a pro-tumorogénne účinky (napr. podpora spinocelulárneho karcinómu kože prostredníctvom signalizácie NF-κB/dbpA) .

Chronické choroby:

Nízke hladiny LL-37 v plazme korelujú s častými exacerbáciami u pacientov s CHOCHP, čo zdôrazňuje jeho úlohu v imunitnej obrane a interakcii vitamínu D.

Dodávanie biomateriálov a liečiv:

Vlastnoručne zostavené fibrily LL-37 vykazujú potenciál pre odolné antimikrobiálne povlaky a nosiče liekov vďaka svojej stabilite a povrchovému náboju (+25 mV) .

Aktuálne výzvy

Dvojitá funkčnosť: Kontextové-závislé pro-/proti-nádorové účinky komplikujú terapeutické zacielenie.

Obmedzenia syntézy: SPPS a rekombinantné systémy zápasia s nákladmi a výťažkom.

Imunotoxicita: Nadmerná aktivácia imunitných ciest (napr. pri astme) predstavuje riziko nežiaduceho zápalu.

Budúce perspektívy

Peptidové inžinierstvo: Vyvinúť rakovinu-selektívne mutanty (napr. skrátenie domény viažucej EGFR-).

Systémy nanonosičov: Využite samostatne{0}}zostavené fibrily na kontrolované uvoľňovanie liečiva.

Klinické skúšky: Uprednostnite štúdie so -eskaláciou dávky pri infekciách súvisiacich s biofilmom- a autoimunitných ochoreniach.

LL-37 je príkladom konvergencie vrodenej imunity a terapeutických inovácií. Zatiaľ čo jeho antimikrobiálne a imunomodulačné vlastnosti sú klinicky sľubné, výzvy v syntéze, selektivite a bezpečnosti si vyžadujú interdisciplinárne riešenia. Budúce pokroky závisia od štrukturálnej optimalizácie, dodania riadeného biomarkermi a overenia translácie.